Gold Nanoparticle Radiosensitizationin biologiset mekanismit

- Apr 27, 2017 -

Viime vuosina on kiinnostunut kasvava kiinnostus nanomediksiin, monialaiseen alaan, jolla pyritään käyttämään erilaisia nanomateriaaleja erilaisten biolääketieteellisten sovellusten ja lääketieteellisten sairauksien torjumiseksi.

Yksi tällainen sovellus on radiosensitiivisten aineiden tuottaminen syöpäkäsittelyihin, joissa kultaiset nanopartikkelit (BKTL) johtavat tietä. Kuitenkin ihmiskehon ollessa yhtä monimutkainen kuin se onkin, GNP-radiosensitiiviset aineet eivät ole juuri osuneet alun perin odottamattomiin korkeuksiin, eivätkä ole vielä tehneet sitä klinikalle. Tämä siitäkin huolimatta lupaavia prekliinisissä in vitro ja in vivo todisteita.

Irlantilaisten tutkijoiden ryhmä on julkaissut tarkastelupaperin BKTL-radiosensitiivisten taustalla olevien biologisten mekanismien suhteen ja miten kliinisten tutkimusten esteet voidaan jakaa.

Säteily on syöpähoidon yhteinen muoto, mutta hoidossa olevat myrkyllisyystasot rajoittavat annostusta. On tutkittu paljon syöpäkudoksen herkistymistä säteilylle, samalla kun ympäröivät terveet solut jätetään yksin.

Yksi tällainen tapa on terapeuttisten suhteiden kautta, joka tuo esiin materiaalin, jolla on suuri atominumero kohdesoluihin. Suuren massan määrän, voimakkaan fotoelektronikertoimen ja suuren massan energian kertoimella kulta on erittäin lupaava ehdokas tällaisiin mekanistisiin kohdistusmenetelmiin.


Stressin ja oksidatiivisten stressimekanismien reaktio


Vaikka inerttiä kultaa pidetään aktiivisena pinnalla, jota voidaan käyttää edistämään ja lisäämään reaktiokatalyyttistä tehokkuutta, mikä voi johtaa rasituksen (ROS) mekanismien vasteeseen. Vaikutus on suurempi nanopartikkeleissa, joiden läpimitta on pienempi kuin 5 nm, koska tällä asteikolla olevilla hiukkasilla on suurempi pinta-ala-tilavuussuhde.

Joidenkin näiden mekanismien uskotaan kuitenkin olevan vastuussa sytotoksisuustekijöistä, joita BKTL-radiosensitiivistämismenetelmillä voi olla. Nanohiukkasten ja happimolekyylien pinnan välinen vuorovaikutus helpottaa luovuttavien elektronien siirtymistä happilajeihin ja synnyttää superoksidiryhmät. Tämä voi johtaa ROS-tuotantoon disuutaation kautta.

Muut hapettumisjännitykset voivat myös vaikuttaa sytotoksisuuteen aiheuttaen vahinkoa DNA: ssa ja solukalvoproteiineissa solussa. Hapettumisjännityksen lisääntymiseen liittyy monia syitä, mutta yleisimpiä ovat pinnoitteessa olevien redoksiryhmien läsnäolo, valmistusmenetelmän epäpuhtaudet ja nanohiukkasten oksidantti-indusoivat ominaisuudet.

Cell Cycle Effects

Säteilyaltistuksen herkkyys ja biologiset vaikutukset riippuvat solusyklin vaiheesta. BKTL: t voivat parantaa radiosensitiivisyyttä solusyklin hajoamisella ja indusoida apoptoosia (solukuolema). Vastauksena säteilyyn solut reagoivat tiettyihin tarkistuspisteisiin ja korjaavat niiden genomivikoja, jotka estävät solukuoleman. BKTL: t, toisin kuin muut metallit, on osoitettu monille muutoksille solusyklin jakelujärjestelmille sen sijaan, että pelkästään indusoidun solusyklin pysäyttämisen kautta.

BKTL: n on havaittu edistävän tietyn vaiheen, joka tunnetaan G2 / M-vaiheena, solusyklin pidättämisen nopeuttamiseksi syöpäsoluissa (DU-145) ja vähentämällä näissä soluissa esiintyvien tuumoriproteiinien ekspressiota.

Tioloituja BKTL: ää on käytetty tehokkaina kasvainsolujen ilmaisijoina. Päällystetyt nanopartikkelit vetoavat vasteeseen kasvainsolujen G2 / M-vaiheissa ja indusoivat apoptoosia. Viime kädessä tämän on havaittu lisäävän havaitsemisherkkyyttä röntgensäteilyn aikana. Ydinvoimakohtaiset BKTL yksinään voi häiritä tuumorisolujen siirtymää ja populaatioita apoptoosin indusoimiseksi syöpäsoluissa.

Tärkeimmät ajo-tekijät selvien vasteiden saamiseksi soluissa näiden mekanismien kautta määritellään päällystämisen ja nanopartikkeleiden koon valinnalla. Kuitenkin erilaiset pitoisuudet, päällysteet, materiaalit ja solulinjat vaikeuttavat todellisen toiminnallisen toiminnan mekanismia näiden prosessien aikana. On tunnettua, että BKTL: n läsnäolo aiheuttaa muutoksia solukinetiikassa johtuen G2 / M-vaiheiden kertymisestä. G2 / M: n tiedetään olevan kaikkein radiosensitiivinen, joten tällaiset kertymät johtavat radiosensitisoinnin yleiseen lisääntymiseen.

DNA-vauriot ja korjaukset

GNP-indusoidulla radiosensitisoinnilla voi olla vaihtoehtoinen mekanismi DNA: n vahingoittumisen ja korjauksen kautta. Säteilytys aiheuttaa DNA: ssa kaksisäikeisiä katkoksia ja niiden korjaaminen on välttämätöntä solujen eliniän säilyttämiseksi. Koska DNA on niin oleellinen solunjakautumisen kannalta, se tekee siitä myös tärkeän terapeuttisen kohteen, joka auttaa estämään syöpäsolujen lisääntymisen.

DNA: n vahingoittuminen GNP: n aiheuttaman radiosensitiivisyyden kautta tapahtuu kahdessa vaiheessa - varhaisessa vaiheessa ja myöhäisessä vaurioitumisessa. Varhainen DNA-vaurio, eli 1 tunti säteilyaltistuksen jälkeen, johtuu BKTL: n läsnäolosta perinuclearisella alueella säteilytyksen aikana. Loppuva DNA-vaurio eli 24 tunnin säteilytyksen jälkeen tapahtuu muilla epäsuorilla prosesseilla, kuten radikaalituotannolla.

Useilla tutkimustoimilla on osoitettu, että BKTL: t voivat vaikuttaa solun korjausmekanismiin ja aiheuttaa jäljellä olevia vahinkoja. Katsotaan kuitenkin, että kaikki BKTL-prosessit eivät noudata samaa mekanismia ja saattavat indusoida erilainen korjaus kinetiikka eri solulinjoissa.

BKTL: t voivat edistää DNA: n annosvahvistusta ja lisätä kaksisäikeisiä katkoksia DNA: ssa radiosensitiivistämismenetelmien avulla, mutta solulinjoissa, säteilylähteissä ja energioissa, käsittelyolosuhteissa ja nanopartikkelien ominaisuuksissa ei ole johdonmukaisuutta, joka voi johtaa vaihteleviin tuloksiin, mikä on vaikeuttanut tutkijoiden Tekemään yleisiä johtopäätöksiä näistä mekanismeista. Tulevaisuudessa ymmärrys siitä, miten erilaiset parametrit voivat vaikuttaa DNA: n vahingoittumiseen ja korjaamiseen, saattavat mahdollisesti paljastaa, miten BKTL: t viittaavat DNA-vaurioihin ja korjaavat vasteet syöpäsoluissa.

BKTL: n radiosensitisaation bystander -vaikutukset

Suoran säteilyvaikutuksen lisäksi solujen välinen viestintä on erittäin tärkeää säteilyaltistuksen jälkeen. Vaikka säteilyä ei olisi suoraan koskettanut soluja, jos ne kommunikoivat läheisten altistuvien solujen kanssa, ne voivat vastaanottaa signaaleja, jotka aiheuttavat niiden toimimisen kuin ne, jotka ovat altistuneet suoralle säteilylle. Tätä kutsutaan sivuttaisvaikutukseksi, ja sitä voi esiintyä monissa eri solutyypeissä.

Sivuraiteen prosesseihin osallistuvat signaalit voivat muuttaa geenin ilmentymää, vahingoittaa DNA: ta ja kromosomeja, solujen proliferaatiomuutoksia, apoptoosia tai muutosprosessin muutoksia säteilyttämätönissä soluissa.

Näihin prosesseihin sisältyy monia tyyppisiä signalointimolekyylejä, jotka vapautuvat ympäröivään ympäristöön ja saavuttavat sivuseikka-solut joko passiivisen diffuusiota, sitoutumista reseptoreihin tai suora solu-solukosketus.

Mikro-RNA: n (miRNA) sisältävien eksosomien (vesikkelit) uskotaan olevan katalysaattori solunsisäisten signaalien välittämiseksi kasvainsolujen ja sivuseinäsolujen välillä. MikroRNA: t voivat olla ylös- tai alas säätelemässä säteilyaltistuksen jälkeen, kun jotkut kannat kerrottuvat säteilyannoksen jälkeen, mikä lisää syöpäsolujen lisääntymistä ja resistanssia kohdistamalla kuolemisreseptorit.

BKTL: n on muiden metalli-NP: ien ohella havaittu keskeyttävän solun signalointiin liittyvät solunsisäiset reitit, vaikka säteilyä ei olisi. BKTL: n läsnäolo voi johtaa useisiin vastauksiin niiden koon, muodon ja pinnoitteen mukaan. Sen ymmärtäminen, mitä merkinantoreittejä vaikuttaa, on tulevaisuuden harkinta, mutta se voi johtaa ymmärtämiseen sivustakatsojien ja radiosensitiivisten vaikutusten ymmärtämisestä.

BKTL: n myrkyllisyys

Kuten minkä tahansa terapeuttisen hoidon muodossa, myrkyllisyys ja ennen kaikkea sytotoksisuus ovat avaintekijä, joka voi vaikuttaa hoidon onnistumiseen. Tällä hetkellä BKTL: n myrkyllisyyden taso aiheuttaa epävarmuutta. Bulk gold on erittäin turvallinen, mutta tietyt funktionaaliset GNP: t ovat osoittautuneet käyttökelvottomiksi sytotoksisuuden tasoiksi.

Koko, pitoisuus, solutyyppi ja hoitoaika ovat perusparametreja, joita tutkijat pitävät BKTL: n sytotoksisuuden tutkimisen yhteydessä. Koko on tärkeä tekijä, koska hyvin pienet hiukkaset voivat olla erittäin myrkyllisiä, kun taas suuremmat hiukkaset ovat suhteellisen myrkyttömiä. BKTL: n suuri pitoisuus on todettu vähentävän solujen elinkelpoisuutta, mutta pienillä pitoisuuksilla ei näytä olevan mitään vaikutusta.

Jotkut tutkijat ovat mitanneet nanohiukkasten oton ja paikallistamisen solussa lähetyselektronimikroskopialla (TEM). Nämä menetelmät johtivat tutkijoiden johtopäätökseen, että nanohiukkaset eivät ole luonnostaan myrkyllisiä ihmissoluille. Kuitenkin todettiin myös, että nanohiukkasten mahdollinen muutos niiden ympäristössä on tärkeä tekijä, koska tämä voi johtaa merkittäviin vaihteluihin, jotka saattavat muuttaa niiden soveltuvuutta kliinisiin sovellutuksiin.

Mahdollinen tapa tarkastaa BKTL: n myrkyllisyys ja kliininen elinkelpoisuus tulevaisuudessa on muuttamalla nykyistä teknologiaa. Tutkijat ovat kehittäneet nopean ja tehokkaan vivo-määrityksen, joka tunnetaan nimellä "ToxTracker". Tällä hetkellä se tunnistaa DNA-vahingon, joka aiheutuu suorasta DNA-vuorovaikutuksesta, hapettumisjännityksestä ja yleisestä solu-stressistä muilta metallioksidi- ja hopeapohjaisilta nanopartikkeleilta. Sitä voitaisiin tulevaisuudessa mukauttaa sisällyttämään BKTL: t ja auttaa selvittämään paitsi joitain taustalla olevia mekanismeja myös niiden sytotoksisia ominaisuuksia.



Pari:Hopean nanopartikkelien synteesi eri muotoilla Seuraava:Kuinka tehdä hopeasetaatti?